Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

SPIN РИНЦ: 5925-0041
Scopus AuthorID: 57203117137
ResearcherID: M-8044-2016

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Минздрава Московской области, Москва, Россия

SPIN РИНЦ: 4582-8494
Scopus AuthorID: 6507655298
ResearcherID: AAY-3981-2020
ORCID: 0000-0002-6113-8498

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое приобретенное прогрессирующее заболевание, связанное с комплемент-опосредованным внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, высоким риском развития тромботических осложнений, почечной недостаточностью и легочной гипертензией. Распространенность данной патологии при беременности составляет 1 случай на 1 000 000 [1], а материнская летальность достигает 20,8% [2—5]. При этом основными причинами смерти являются тромбоэмболические и инфекционные осложнения.

Высокий риск развития жизнеугрожающих осложнений, приводящих к увеличению материнской смертности, диктует необходимость ранней диагностики ПНГ для назначения своевременного эффективного лечения, что подтверждает представленное клиническое наблюдение.

Причины ночной пароксизмальной гемоглобинурии — этиология

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия редкое заболевание, которое, в основном, поражает взрослых людей от 25 до 45 лет, при том не наблюдается особого полного, расового или семейного предрасположения. Наиболее часто заболевание носит генуинный характер. Однако болезнь развивается и при отдельных патологических состояниях.

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия это клональная болезнь. В пробирке образование колоний из костномозговых клеток значительно угнетено. Это наводит на мысль о наличии глубокого дефекта клеток-штамм (Султан К. и сотр.).

Описаны случаи ночной пароксизмальной гемоглобинурии, развитие которых обусловлено эпизодами костномозговой аплазии за счет химической агресии или облучения. Сделано предположение, по которому костномозговые поражения, затрагивающие кроветворные клетки-штамм, обусловливают в последних сдвиги, сопровождающиеся образованием аномального клона, в потомстве которого — эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах — отмечаются недостатки оболочки и чувствительность к воздействию С.

При этом он располагает селективным преимуществом прогрессивного развития, в ущерб нормальным клеточным популяциям костного мозга. Это явление похоже на отмечаемое при острых лейкемиях, с той лишь разницей, что, в условиях ночной пароксизмальной гемоглобинурии клон-мутант не имеет злокачественного характера, иногда постепенно исчезая, явление, за счет которого относятся некоторые описанные случаи самопроизвольного выздоровления.

В 1968 г. Dacie предположил, что благоприятным условием для развития мутаций в клетках-штамм может составить момент восстановления кроветворного костного мозга после апластического состояния. На этой основе он заключил, что ночная пароксизмальная гемоглобинурия возможно двухмоментное заболевание, в котором апластическая анемия — первый из них.

В последующие годы были описаны случаи ночной пароксизмальной гемоглобинурии, развивашиеся в течение первичного миелофиброза, эритролейкемии или сопровождающиеся острой гранулоцитной лейкемией. В связи с этим начали рассматривать ночную пароксизмальную гемоглобинурию как возможный компонент миелопролиферативного синдрома.

Анамнез

До февраля 2017 года пациент считал себя абсолютно здоровым, на диспансерном учёте не состоял, к врачам не обращался. В конце февраля его стала беспокоить головная боль неопределённой локализации. По этой причине он обратился к неврологу муниципальной поликлиники. По результатам МРТ сосудов головного мозга установлен диагноз «Субарахноидальное кровоизлияние». В связи с ухудшением состояния в середине марта больной обратился в неврологическое отделение, где получил консультацию гематолога. Врач отметил у пациента наличие тромбоцитопении (на гематологическом анализаторе – до 46 тыс/мкл, в мазке тромбоциты крови по Фонио – 59 тыс/мкл) и лейкоцитоза – до 11,4 тыс/мкл, а также повышенный уровень ЛДГ до 486 МЕ/л (норма – 135-240 МЕ/л) и свободного гемоглобина в крови до 165 г/л. В мае 2017 года пациент был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение по причине гепатоспленомегалии и нарастающего асцита. На основании результатов КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства диагностированы гепатоспленомегалия, асцит, конфигурационные и диффузные изменения структуры печени. Результаты КТ с контрастированием не подтвердили наличие признаков тромбоза мезентериальных сосудов, однако данное исследование выявило признаки дилатации портальных вен с ускорением афферентного кровотока (градиент давления в воротной вене – 540 мм вод.ст.). Диагноз, установленный на момент выписки — «Идиопатический цирроз печени, панцитопения, гепатоспленомегалия, асцит, секвестрационная тромбоцитопения и неуточнённая анемия». Стационарно проводилась симптоматическое лечение: назначен приём гепатопротекторов, стероидов, а также гемостатическая и реокоррегирующая инфузионная терапия. Однако самочувствие пациента ухудшалось. Возник кожный геморрагический синдром: петехии и экхимозы на туловище, гематурия (эритроциты до 3500 в пробе мочи по Нечипоренко), единичные подкожные флебэктазии на коже живота. В июле больной госпитализирован в Федеральный Гематологический научный центр г. Москва с выраженными признаками анемии (Hb – 83 г/л), высоким уровнем ретикулоцитов (57%) и прогрессивным снижением уровня тромбоцитов (31 тыс/мкл в мазке крови). Клинически сохранялись субфебрилитет (37-37,5 °С), спленомегалия (+3 см), асцит и минимальный левосторонний гидроторакс.

Пациент был рождён на 35 неделе путём осуществления кесарева сечения по причине развития у матери тяжёлой формы преэклампсии с тромбоцитопенией (до 67 тыс/мкл) и резкого повышения уровня ЛДГ и АСТ, осложнённого декомпенсированной плацентарной недостаточностью. Рос и развивался в соответствии с возрастом, без отклонений, в детстве возникали частые простудные заболевания. Профилактические прививки проводились согласно возрасту, поствакцинальных реакций не наблюдалось. Операции: аппендэктомия в 18 лет. Аллергический анамнез спокоен. Наличие вредных привычек отрицает. Наследственность по онкологическим и эндокринным заболеваниям не отягощена, у дедушки по материнской линии — ишемический инсульт в возрасте 57 лет.

Патогенез

Система комплемента – важная часть иммунной системы человеческого организма. В ходе его активации синтезируются специальные белки (компоненты комплемента), разрушающие чужеродные микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки). Чтобы эти белки не атаковали собственные клетки крови, на их мембране образуются специальные защитные маркеры – ингибиторы комплемента (на эритроцитах – CD 55, CD 59, на гранулоцитах – CD16, CD 24, на моноцитах – CD14, CD 48).

При пароксизмальной гемоглобинурии в результате мутации развивается дефицит гликозилфосфатидилинозитолового якоря (GPI-AP), что приводит к изменению структуры форменных элементов крови, а именно – к снижению экспрессии защитных белков на их поверхности. Наблюдается избыточная активация некоторых компонентов системы комплемента. C5b образует мембраноатакующий комплекс, обусловливающий внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, при котором большое количество гемоглобина высвобождается в кровоток, затем попадает в мочу, что придает ей специфическую темную, а иногда черную окраску.

Разрушению также подвергаются гранулоцитарные лейкоциты (нейтрофилы). C5a стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов, вследствие чего возникают венозные и артериальные тромбозы по всему организму. При патологоанатомическом исследовании часто обнаруживают гемосидероз почек, дистрофию и некроз почечных канальцев, отложения солянокислого гематина. В костном мозге отмечаются признаки аплазии – уменьшение объема ростков кроветворения.

Причины

В некоторых источниках этиопатогенез ПНГ определяется как не вполне ясный и недостаточно изученный. В других – высказывается уверенное суждение о том, что в основе болезни Маркиафавы-Микели лежит дефект вырабатываемых кроветворной системой эритроцитов, а также лейкоцитов и тромбоцитов, – в сочетании с определенным снижением их количества. Дефект заключается в повышенной чувствительности специализированных кровяных телец к комплементу, т.е. к сложному набору протеинов, который является обязательным и нормальным компонентом в составе крови. Результатом является массовое разрушение эритроцитов. Дефект обусловлен появлением и клонированием сбойных, мутировавших стволовых клеток костного мозга.

Попытки доказать аутоиммунную, инфекционную или иную природу болезни Маркиафавы-Микели до настоящего времени успехом не увенчались.

Лечение болезни (Маркиафавы-Микели) пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Определенной методики лечения ПНГ (пароксизмальной ночной гемоглобинурии) нет. Все терапевтические меры направлены на устранение симптоматических проявлений. Единственным действенным способом полного избавления от мутированных клеток является пересадка красного костного мозга. При развитии гемолитического криза, острой формы гемолиза, больному назначается многократное переливание эритроцитной массы. Таких переливаний может быть 5 и более. Количество процедур и их частота определяется повторными анализами и проводится при очередном размножении разрушенных эритроцитов.

Остальные терапевтические меры заключаются в приеме разно групповых препаратов, которые облегчают течение патологии. Основными лекарствами являются препараты групп стероидных гормонов, цитостатиков, а также препараты железа и фолиевой кислоты.

Самым частым в назначении медиков для борьбы с симптоматическим проявлением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является препарат Неробол. Это гормональный препарат группы анаболических стероидов.

Гепарин является прямым антикоагулянтом – средством для торможения свертываемости крови. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии его назначают с целью предотвращения тромбообразований, которые усложняют течение болезни.

Экулизумаб – это препарат, который состоит из гуманизированных моноканальных антител. Принцип действия препарата заключается в остановке внутрисосудистого гемолиза и непосредственному противостоянию комплименту крови. Вследствие чего, останавливается естественное разрушение дефектных эритроцитов иммунной системой организма.

При нарушениях в работе красного костного мозга возникает дефицит железа и фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального кроветворения. В лечебную терапию ПНГ входит прием препаратов этих микроэлементов, для возмещения патологических потерь.

Усиленная терапия в борьбе с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сильно влияет на печень. В случае отсутствия поддерживающей терапии для печени, она может просто отказать. Поэтому важно принимать препараты гепатопротекторного действия.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелое заболевание, которое даже при интенсивной терапии может привести к летальному исходу. Единственным возможным оздоровлением считается трансплантация красного костного мозга, в котором формируются клетки крови. К тому же патология влечет за собой развитие сопутствующих болезней, которые не менее опасны для состояния больного. При таких серьезных болезнях, главным вопросом является время. Следует беречь себя и свой организм, вовремя принимать все прописанные препараты и регулярно наблюдаться у врача.