Лактоацидоз при диабете

Лактатацидоз

Лактатацидоз — это патологическое состояние, развивающееся на фоне повышения концентрации молочной кислоты более 5 ммоль/л. Данное нарушение водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса редко встречается в клинической практике, но наиболее часто его диагностируют у лиц с гипергликемией. Выявиться изменения могут у пациентов в любом возрасте независимо от пола.

В основе развития заболевания лежит усиленная продукция лактата с одновременным его недостаточным выведением через канальцы почек, а также нарушением обмена веществ в тканях печени. В результате происходит нарушение распада пирувата с образованием глюкозы из неуглеводных соединений.

Среди причин лактатацидоза выделяют:

• Наследственную патологию метаболизма, развивающуюся на фоне генетических изменений углеводного обмена. Клинические проявления выявляют с момента рождения.
• Патологии сердечно-сосудистой системы. Симптоматика лактацидоза может активно нарастать при перенесённых операциях на сердце, использовании аппаратов искусственного кровообращения, септических изменениях, кардиогенном шоке или гиповолемии.
• Диабетическое состояние. Бигуаниды могут скапливаться при приеме лекарственных средств, обладающих гипогликемическим эффектом.из-за нарушений функционирования печени и почек, кислородного голодания мышц, респираторных изменений, а также употреблении алкоголя ситуация может ухудшаться.
• Выраженные нарушения жизнедеятельности при онкологических заболеваниях, коме или шоке различной степени выраженности, глубоких и обширных поражениях почечной ткани.
• Интоксикацию, развивающуюся на фоне длительного алкоголизма. Кома в данном случае потенцируется поступлением метанола, солей различных кислот и хлоридов.

Причины

С учетом причин возникновения, выделяют два типа лактоацидоза: А и В. Лактоацидоз типа А является следствием снижения насыщения кислородом тканей у лиц с исходной тканевой гипоксией и может развиваться даже при отсутствии сахарного диабета.

Основные причины тканевой гипоксии:

• кардиогенный шок;
• эндотоксический и гиповолемический шок;
• отравление окисью углерода;
• анемия;
• феохромоцитома;
• эпилепсия и другие.

Лактоацидоз типа В не связан с исходной тканевой гипоксией и возникает при следующих состояниях и заболеваниях:

• сахарный диабет, особенно леченный бигуанидами (метформин);
• хроническая болезнь почек;
• печеночная недостаточность;
• неопластические процессы;
• лейкозы;
• алкоголизм;
• инфекционные и воспалительные заболевания;
• отравления салицилатами, цианидами, этанолом, метанолом.

Как правило, лактоацидоз развивается при наличии нескольких провоцирующих факторов.

Внимание диабетологов к молочнокислому ацидозу обусловлено фактом возможности его развития на фоне длительного лечения бигуанидами. Особенно при поражении печени и почек даже обычная доза метформина может быть причиной молочнокислого ацидоза, частота развития которого по данным различных специалистов составляет 2,7–8,4 случая в год на 100 000 пациентов, получающих данный препарат.

Таблица – Случаи развития лактоацидоза на фоне приема метформина

Однако при правильном назначении, используемый в настоящее время метформин не вызывает повышения риска развития лактоацидоза.

Главным звеном в патогенезе молочнокислого ацидоза является тканевая гипоксия, которая активирует анаэробный гликолиз и приводит к накоплению в тканях и крови избытка молочной кислоты с развитием ацидоза и интоксикации. Лактат является финальным продуктом метаболизма в анаэробном гликолизе. Одновременно в условиях гипоксии тормозится образование в печени гликогена из лактата.

Ацидоз крови

Возникновению лактоацидоза способствует также парентеральное введение жидкостей, содержащих фруктозу, сорбит или ксилит.

Симптомы

Развивается лактоацидоз достаточно быстро, но его первыми признаками могут быть диспептические расстройства, боли в мышцах, стенокардические боли. Отличительным признаком является отсутствие эффекта от приема анальгетиков.

Нередко заподозрить, что это лактоацидоз, позволяют такие симптомы у пациентов с диабетом, как беспокойство, слабость, адинамия, головная боль, тошнота, рвота, артериальная гипотония вплоть до коллапса, острый живот, сонливость, переходящая в состояние оглушенности, ступора и комы, анурия на фоне нарушения перфузии почки.

Кожа бледная, цианотичная, пульс частый, малый. Прогрессирует сердечно-сосудистая недостаточность, артериальная гипотензия, одышка, компенсаторная гипервентиляция, дыхание Куссмауля.

К сожалению, особенные отличительные признаки лактоацидоза отсутствуют, поэтому диагноз молочнокислого ацидоза всегда сложен.

Учитывая его достаточно быстрое развитие, что не характерно для гипергликемических состояний, важно оперативно отличить лактоацидоз от гипогликемической потери сознания.

Таблица – Дифференциально-диагностические признаки гипер- и гипогликемических состояний

Признак	Гипогликемия	Гипергликемия
Начало	Стремительное (минуты)	Более медленное (часы – сутки)
Кожные покровы, слизистые	Влажные, бледные	Сухие
Мышечный тонус	Повышен или в норме	Снижен
Живот	Без признаков патологии	Вздут, болезненный
Артериальное давление	Стабильное	Снижено

Симптомы лактоацидоза

Первые признаки патологии – расстройства диспепсического характера, мышечные боли, приступы внезапной боли в области груди, полная неэффективность болеутоляющих. У больного появляются расстройства сознания. Это состояние иногда напоминает алкогольное опьянение.

При лактоацидозе часто возникает боль в животе, также характерны рвота, диарея, тахипноэ и переохлаждение. Возможны сердечно-сосудистые аритмии, гипотензия и снижение сердечного выброса. Неврологическая картина может быть столь же разнообразной: от легкой спутанности сознания, астении до глубокой комы.

Если состояние больного резко ухудшается, необходимо действовать незамедлительно:

Вызвать скорую помощь;

Если больной дышит, пульс прощупывается, необходимо обеспечить ему доступ свежего воздуха, положить на левый бок;

Если человек без сознания, пульс не прощупывается, дыхания нет – приступить к непрямому массажу сердца;

Если человек без сознания – не пытаться его напоить.

Диагностика

Диагностика лактоацидоза производится исключительно в медицинском учреждении и включает в себя:

• Сбор анамнеза путем опроса пациента или сопровождающих его лиц.
• Изучение симптомов патологического состояния.
• Анализ крови, при котором измеряется уровень содержания молочной кислоты, анионный интервал (anion gap), а также исследуется кислотно-основное состояние.

При лактоацидозе уровень молочной кислоты в крови должен составлять 2,2–5,0 ммоль/л, рН в крови быть не выше 7,25. Диагноз подтверждается пониженным уровнем бикарбоната – менее 18 мэкв/л и увеличенным анионным интервалом (разницей концентрации между натрием и суммой хлорида и бикарбонатами) более 16 мэкв/л.

Также диабетический лактоацидоз дифференцируется с:

• кетоацидозом, при котором из ротовой полости пахнет ацетоном и наблюдается появление гиперкетонемии и кетонурии;
• уремическим ацидозом, которому присущ повышенный уровень креатинина в крови (свыше 180 мкмоль/л).

Дигностика лактоацидоза должна проводиться на профессиональном уровне

Синтез количественных данных

Частота развития лактат-ацидоза

После объединения данных когортных и проспективных сравнительных исследований (в том числе неопубликованные данные EJ.Abbink, 2001), в полученных группах метформина (36 893 пациентолет) или неметформина (30 109 пациентолет) не было выявлено ни одного случая лактатацидоза. Статистический анализ Пуассона с 95% ДИ показал, что вероятный верхний предел истинной частоты развития лактат-ацидоза в группе метформина составляет 8,1 случая на 100 000 пациентолет, а в группе неметформина — 9,9 случая на 100 000 пациентолет.

Среди 182 проспективных исследований, 80 (44%) допускали включение пациентов с почечной недостаточностью, с 16 233 пациентогодами применения метформина; еще 174 (96%) работы допускали к включению 1 из приведенных противопоказаний. На основании доступных данных было установлено, что 16% участников в этих исследованиях были старше 65 лет, и они составили примерно 5903 пациентолет применения метформина.

Содержание лактата в крови

В рандомизированных контролируемых испытаниях исходное содержание лактата в крови, до начала терапии метформином, составило 10,2±2,3 мг/дл (1,1±0,2 ммоль/л). Не было получено различий в изменениях содержания лактата от исходного уровня между терапией метформином и плацебо либо другой терапией (не бигуанидами); РВС для терапии метформином составила 11,2±2,8 мг/дл (1,2±0,3 ммоль/л), значимо не отличалась от аналогичного показателя для терапии сравнения (РВС 0,5 мг/дл [0,06 ммоль/л]; 95% ДИ от 0 до 1,2 мг/дл [от 0 до 0,1 ммоль/л]) и была ниже, чем при применении фенформина 6,8 мг/дл (0,8 ммоль/л) (95% ДИ от -7,9 до -5,9 мг/дл [от -0,9 до -0,6 ммоль/л]) (рис. 2). Среднее ± стандартное отклонение для уровня лактата на фоне приема метформина, измеренные до и после стимуляции пищей или физической нагрузкой, составили 20,7±15,3 мг/дл (2,3±1,7 ммоль/л) (рис. 3). Это значение значимо не отличалось от аналогичного показателя при сравнении группы метформина с группой небигуанидов (РВС 0,8 мг/дл [0,1 ммоль/л]; 95% ДИ от -0,3 до 2,0 мг/дл [от -0,03 до 0,2 ммоль/л]) или группой фенформина (РВС -3,3 мг/дл [-0,4 ммоль/л]; 95% ДИ от -9,5 до 2,9 мг/дл [от -1,1 до 0,3 ммоль/л]). Пять испытаний, в которых тоже измерялись концентрации лактата, не предоставили подходящих для анализа данных, но приведенные в них уровни молочной кислоты в крови были в пределах нормальных значений, как на фоне применения метформина, так и на фоне терапии сравнения.

В трех испытаниях, оценивавших уровень лактата после стимуляции пищей или физической нагрузкой, наблюдалась заметная гетерогенность. При применении модели случайных эффектов их результаты значимо не различались между собой (РВС 0,4 мг/дл [0,04 ммоль/л]; 95% ДИ от -4,1 до 4,8 мг/дл (от -0,4 до 0,5 ммоль/л]). Кроме этого, некоторая гетерогенность результатов наблюдалась в трех работах, оценивавших средние уровни лактата при сравнении терапии метформином и не метформином. При применении модели случайных эффектов различия потеряли статистическую значимость (-5,8 мг/дл [-0,6 ммоль/л]; 95% ДИ, от -14,7 до 3,2 мг/дл [от -1,6 до 0,4 ммоль/л]).

Для клинических исследований, определявших уровень лактата в крови, было применено построение воронкообразной диаграммы рассеяния величины эффекта в зависимости от SE. Признаков значимой систематической ошибки, связанной с публикацией исследования, выявлено не было.

Для оценки риска развития лактат-ацидоза при применении метформина были проанализированы сводные данные из всех известных проспективных сравнительных и обсервационных когортных исследований продолжительностью более 1 мес. Среди 194 испытаний с 36 893 пациенто годами применения метформина не было выявлено ни одного случая лактат-ацидоза. При обзоре еще 56 работ, исключенных из основного анализа (продолжительностью менее 1 мес), также не было обнаружено ни одного случая лактат-ацидоза. При помощи статистического анализа Пуассона были рассчитаны вероятные верхние пределы истинной частоты развития лактат-ацидоза; для терапии метформином этот предел составил 8,1 случая на 100 000 пациентолет, а для терапии не метформином — 9,9 случаев на 100 000 пациентолет. В исследованиях, оценивавших содержание молочной кислоты в сыворотке, не было выявлено значимых различий между группами метформина и группами сравнения (плацебо, или терапия небигуанидами), а уровень лактата при приеме метформина был ниже, чем при назначении фенформина (РВС -6,8 мг/дл [-0,75 ммоль/л]; 95% ДИ -7,9 до -5,9 мг/дл [-0,86 до -0,65 ммоль/л]).

Средняя продолжительность исследований, включенных в настоящий обзор, составила 2,1 года (диапазон от 1 мес до 10,7 года). Дополнительно были проанализированы исключенные работы продолжительностью менее 1 мес, чтобы выявить те случаи лактат-ацидоза, которые развиваются вскоре после начала лечения, однако таких случаев тоже выявлено не было.

У этого обзора есть несколько ограничений. Прежде всего все включенные в анализ данные были получены из опубликованных работ, поэтому результаты могут быть подвержены систематической ошибке. Воронкообразная диаграмма размера эффекта в зависимости от SE не подтвердила наличие систематической ошибки, связанной с публикацией, поскольку в проанализированных работах не было найдено ни одного случая искомого эффекта. Многие сравнительные испытания, использованные в нашем анализе, спонсировались фармацевтическими компаниями, выпускающими сахароснижающие препараты, отличные от метформина; в таких случаях систематическая ошибка могла касаться публикаций неблагоприятных эффектов, связанных с метформином.

Еще одна сложность касалась расчета частоты развития такого редкого явления, как лактат-ацидоз. Для подобных расчетов необходимый объем наблюдений должен быть не менее 36 000 пациентолет применения метформина. Особенно сложно оценить риск лактат-ацидоза при одновременном наличии типичных противопоказаний, таких как печеночная или почечная недостаточность, поскольку точное количество принимавших участие пациентов с этими состояниями не известно. Возможно, что количество таких пациентов окажется очень малым для выявления какого-либо эффекта. По этой причине невозможно сделать вывод о безопасности метформина при наличии у пациента таких состояний. Несмотря на имеющиеся ограничения, самым важным выводом настоящей работы является то, что к настоящему моменту в проспективных сравнительных или обсервационных когортных исследованиях не получено данных, подтверждающих гипотезу о повышении риска лактат-ацидоза при приеме метформина по сравнению с другими вариантами сахароснижающей терапии.

Было доказано, что терапия метформином, в отличие от инсулина, препаратов сульфонилмочевины или диеты, уменьшает сердечно-сосудистую и общую смертность у тучных пациентов с СД типа2. Опасения по поводу риска развития лактат-ацидоза привели к формированию рекомендаций не назначать метформин пациентам с хроническими заболеваниями, которые сами по себе могут вызвать риск лактат-ацидоза. Если следовать этим рекомендациям, то число пациентов, которые могли бы получать метформин, сокращается примерно на половину. Было установлено, что в реальной клинической практике эти стандартные противопоказания уже давно игнорируются: от 54 до 73% пациентов, принимающих метформин, имеют хотя бы одно противопоказание к этой терапии. В одном поперечном исследовании 19% пациентов, принимающих метформин, при госпитализации страдали сопутствующей почечной недостаточностью.

Способность метформина вызывать лакат-ацидоз была приписана ему в связи с тем, что терапия сходным бигуанидом, фенформином, привела к нескольким случаям лактат-ацидоза, после чего в 1977 г. фенформин был изъят с рынка США. Несмотря на сходство этих двух препаратов, химическая структура фенформина существенно отличается от структуры метформина. В отличие от метформина фенформин может нарушать окислительное фосфорилирование в печени, таким образом, повышая выработку молочной кислоты в анаэробных процессах. Метформин, напротив, подавляет глюконеогенез в печени, не изменяя обмен или окисление лактата. В дополнение испытаниям, проанализированным в этой работе, некоторые другие исследования также подтверждают тот факт, что терапия метформином не сопровождается существенным повышением содержания лактата в крови, даже при наличии заболеваний почек или пожилого возраста.

Итак, единственным свидетельством того, что лечение метформином связано с развитием лактат-ацидоза, являются сообщения о примерно 330 случаев этого состояния, развившегося у пациентов, принимавших метформин. Лактат-ацидоз также описан у больных СД, не получавших метформин, обычно при условиях выраженной гипоперфузии тканей или гипоксии. Одно исследование сообщает о частоте подтвержденного лактат-ацидоза в США, оценивавшейся до появления метформина и после изъятия фенформина, равной примерно 10 случаев на 100 000 человеколет, что эквивалентно частоте лактат-ацидоза, приписываемой метформину. Еще одно исследование проанализировало все случаи некетонового метаболического ацидоза у пациентов с СД типа 2, которые развились при 609 неотложных госпитализациях в университетскую клинику. Частота развития некетонового ацидоза на 1000 поступлений по скорой помощи составила 29 случаев для терапии препаратами сульфонилмочевины, 32 – для сульфонилмочевины плюс метформин, 48 – для инсулинотерапии, и 0 – для приема метформина. Все диагностированные случаи некетонового метаболического ацидоза были связаны с тяжелыми острыми заболеваниями, которые могли спровоцировать развитие и лактат-ацидоза. Исследователи пришли к выводу о том, что в развитии лактат-ацидоза определяющую роль играет сопутствующее системное нарушение, а не конкретный вид терапии. В поддержку этого вывода результаты нашего обзора также показали, что применение метформина сопровождается повышением риска развития лактат-ацидоза или повышением уровня лактата в крови по сравнению с другими вариантами сахароснижающей терапии, при условии, что препараты назначались в условиях клинических испытаний и с учетом противопоказаний.

Мы благодарим Christine Clar, MD, и Bernd Richter, MD, за помощь в работе с Кохрановским обзором, Rikke Greenwald за координированный поиск данных и Donald Miller за помощь в работе с рисунками.

Индекс лекарственных препаратов Метформин: СИОФОР (Берлин Хеми АГ группа Менарини)