Болезнь Гиршпрунга

Болезнь Гиршпрунга у детей

Болезнь Гиршпрунга — врождённый дефект толстой кишки, который проявляется агенезией ганглиев подслизистого и мышечно-кишечного нервных сплетений.

Зарождается дефект между пятой и двенадцатой неделями беременности. Существует 4 варианта болезни:

— тотальный кишечный аганглиоз

— тотальный аганглиоз толстого кишечника

— аганглиоз проксимального сегмента

— аганглиоз ультракороткого дистального сегмента

Болезнь Гиршпрунга диагностируют у одного новорожденного из 5 тысяч. Чаще болеют мальчики. Соотношение мужского и женского пола с данным диагнозом составляет 4:1.

Что это такое?

Болезнь Гиршпрунга — аномалия развития толстой кишки врождённой этиологии, приводящая к нарушению иннервации фрагмента кишки (врождённый аганглиоз) — проявляется упорными запорами.

У новорождённых клиническая картина своеобразна и разнообразна — связана с протяжённостью и высотой расположения (по отношению к анальному отверстию) зоны аганглиоза. Частота встречаемости болезни Гиршпрунга: 1:5 000 новорождённых.

Причины

Болезнь Гиршпрунга имеет полиэтиологическое происхождение, роль предполагающих и производящих факторов, способствующих развитию аганглиоза толстокишечной стенки, продолжает уточняться. Вероятнее всего, врожденный порок становится результатом критического повреждения генов, регулирующих формирование толстокишечных нервных структур. По мнению специалистов в области практической проктологии, возникновению аномалии Гиршпрунга способствуют:

Отягощенная наследственность. У 20% пациентов прослеживается семейный характер болезни. По результатам молекулярно-генетических исследований, при наследуемых мутациях генов RET, GDNF, EDN3, ENDRB нарушается миграция нейробластов из вагусного нейрогребешка, из-за чего возникает аганглиоз стенки кишечника. В 12% случаев болезни прослеживаются хромосомные аберрации, в 18% — порок проявляется в структуре наследственных синдромов.
Дизонтогенез. Ненаследственные формы болезни связаны с влиянием внутриутробной вирусной инфекции, высокой радиации, мутагенных химических веществ, нарушающих дифференцировку нейробластов. Риск развития аномалии повышается при акушерской патологии и хронических заболеваниях беременной, сопровождающихся тканевой гипоксией, — гестозах, кардиопатологии (гипертонической болезни, сердечной недостаточности), сахарном диабете.

Обещания современных методов секвенирования

Недавнее развитие высокопроизводительных методов секвенирования обеспечивает новый подход к изучению микрофлоры кишечника [21,22]. Высокопроизводительное секвенирование, также известное как технология « секвенирования следующего поколения », концептуально представляет собой метод «секвенирования синтезом» с возможностью одновременного определения последовательностей большого количества ДНК с общей длиной считывания от десятков до сотен пар оснований. Например, один запуск на машине Illumina MiSeq производит почти 25 миллионов последовательностей с длиной считывания 2×300 bp. В обычном методе бактериальный изолят культивируют с последующей вставкой ДНК или кДНК в клонирующий вектор и секвенированием. Однако для высокопроизводительного секвенирования общая бактериальная ДНК (метагеномный подход) или РНК (метатранскриптомный подход) могут быть непосредственно извлечены из образца окружающей среды и секвенированы, избегая этапов культивирования и клонирования. Эти результаты секвенирования не только содержат информацию о некультивируемых микроорганизмах, но и отражают объективную структуру сообщества в реальном времени и дают представление о функциональных возможностях сообщества [23-27]. Таким образом, с помощью высокопроизводительного секвенирования исследователи получили прямой и минимально искаженный доступ к физиологически активным микробным сообществам и создали огромный объем информации о генетическом разнообразии и молекулярной экологии кишечной флоры. В настоящее время в исследованиях желудочно-кишечного тракта широко применяется высокопроизводительное секвенирование в сочетании с метагеномной методологией. Метагеномная методология особенно продуктивна при изучении младенцев и новорожденных из-за относительной простоты неонатальной микробиоты [28-31]. Первоначально сообщалось, что в кишечнике новорожденного в первые несколько недель после рождения находится менее 20 родов бактерий [32-34]. Современные данные согласуются с величиной этой оценки [28-31]. Например, только 16 полных или почти полных бактериальных геномов были собраны из 9 образцов кала, взятых у недоношенного ребенка на третьей неделе жизни [29]. Упрощенная природа неонатальной микробиоты очень благоприятна для метагеномного анализа. Следовательно, всестороннее и точное понимание этиологии ГАЭК представляется вполне достижимым с помощью исследований, основанных на секвенировании следующего поколения.

В 2012 году в Университете Вайоминга (США) была сконструирована и успешно эксплуатируется модель мышиного БГ и ГАЭК. Эта модель была основана на линии нокаута эндотелинового рецептора типа В ( Ednrb −/− ). Впервые секвенирование следующего поколения (454 пиросеквенирование) было использовано для оценки кишечной флоры в модели ГАЭК с использованием образцов толстой кишки Ednrb −/− мышей через 7, 20 и 24 дня жизни. В кишечном тракте Ednrb −/− мышей наблюдалось увеличение представителей типа Bacteroidetes и уменьшение Firmicutes по сравнению с животными дикого типа. Более того, эта вариабельность микробного состава зависела от возраста, что указывает на корреляцию между особенностями микрофлоры кишечника в раннем постнатальном периоде и патогенезом ГАЭК [35].

Наша группа использовала высокопроизводительное секвенирование Illumina-MiSeq для изучения кишечной микрофлоры в клинических образцах пациентов с ГАЭК [36]. Исследуемая когорта состояла из 4 пациентов: 2 с ГАЭК (2 мальчика в возрасте 2 и 6 месяцев) и 2 пациентов с БГ (1 девочка в возрасте 7 месяцев и 1 мальчик в возрасте 12 месяцев). Всего было собрано 13 образцов для дальнейшего изучения [36]. Результаты секвенирования генов 16S рРНК показали, что наибольшая доля (46%) среди кишечной флоры у новорожденных с БГ приходится на бактериоидеты (Bacteroidetes), за которыми следуют протеобактерии (Proteobacteria) (21%). Напротив, протеобактерии занимали наибольшую долю, 55% у пациентов с ГАЭК, за ними следовали Firmicutes (18%). Заметная разница наблюдалась между пациентами с ГАЭК и БГ на уровне рода. Энтеробактерии (Enterobacter) были наиболее распространенным родом у пациентов с ГАЭК (56%), за ними следовали роды Enterococcus (13%), Acinetobacter (6%) и Eukaryota (4%). Наибольший удельный вес в кишечном тракте новорожденных с БГ имели Bacteroides (47%), за ними следовали Enterobacteriaceae (24%) и Fusobacterium (4%). Было обнаружено, что семь родов являются уникальными для пациентов с ГАЭК, а 11-исключительно для пациентов с БГ. Эти результаты показали, что существует значительная разница в кишечной микробиоте между пациентами с ГАЭК и БГ. Таким образом, колонизация специфическим типом кишечной микробиоты может быть ответственна за развитие ГАЭК. Кроме того, не было обнаружено существенных различий в кишечной флоре дистального аганглионарного отдела кишечника и проксимального ганглионарного отдела кишечника, что указывает на то, что наличие или отсутствие ганглиозных клеток не является основным определяющим фактором в составе кишечной микробиоты. Микробное сообщество кишечника различалось у разных больных, что соответствовало транзиторной динамике микробиоты в пищеварительном тракте от новорожденных до двухлетних детей и взрослых. Однако из-за ограниченного количества образцов была использована только конструкция поперечного сечения исследования, в будущем необходимо провести продольное исследование с большим количеством образцов.

Диагностика

Обычно патология обнаруживается в первые 2–3 дня жизни младенца в роддоме. Если родители дома обнаружили негативную симптоматику, необходимо проконсультироваться с педиатром.

Для постановки диагноза потребуется диагностика в виде:

ректального осмотра для определения повышенного тонуса сфинктера и состояния прямой кишки;
рентгена с введением контрастного вещества через клизму. На снимках можно определить изменение структуры прямой кишки, слизистой оболочки, расширение, сужение патологических участков, отсутствие каловых масс около анального отверстия;
колоноскопии. В ходе данной диагностики врач берет биопсию, чтобы исследовать нервные сплетения;
ректороманоскопии, позволяющей визуально увидеть патологию. Данное обследование определяет наличие каловых камней;
УЗИ брюшной полости. Дает возможность увидеть раздутые петли кишечника, которые характерны для болезни Гиршпрунга;
аноректальной манометрии. Данное исследование позволяет измерить давление в толстом кишечнике.

В клинических рекомендациях указано, что поставить диагноз возможно только после проведения комплексных диагностических мероприятий.

Колостомия

Первым этапом лечения была обратимая колостомия . При таком подходе здоровый конец толстой кишки разрезается и прикрепляется к отверстию, созданному в передней части живота. Содержимое кишечника выводится через отверстие в брюшной полости и попадает в мешок. Позже, когда вес, возраст и состояние пациента правильные, «новый» функциональный конец кишечника соединяется с анусом. Первое хирургическое лечение, включающее хирургическую резекцию с последующим реанастомозом без колостомы, было проведено еще в 1933 году доктором Бэрдом в Бирмингеме у годовалого мальчика. [ необходима цитата ]

Шведско-американский хирург Орвар Свенсон (1909–2012), который обнаружил причину болезни Хиршпрунга, впервые выполнил свое хирургическое лечение, операцию вытягивания , в 1948 году. [31] Процедура вытягивания восстанавливает толстую кишку путем соединения функционирующая часть кишечника до заднего прохода. Процедура вытягивания — типичный метод лечения болезни Гиршпрунга у более молодых пациентов. Свенсон разработал оригинальную процедуру, и операция вытягивания менялась много раз. [32] ‘

В настоящее время используется несколько различных хирургических подходов, в том числе процедуры Свенсона, Соаве, Дюамеля и Болея. [32] Процедура Свенсона оставляет небольшую часть пораженного кишечника. Процедура Соаве, названная в честь итальянского детского хирурга Франко Соаве [ it ] (1917–1984), оставляет неизменной внешнюю стенку толстой кишки. Процедура Боули, впервые примененная американским хирургом Скоттом Боули (р. 1941), представляет собой небольшую модификацию процедуры Соаве, поэтому иногда используется термин «процедура Соаве-Боули». [33] [34] Процедура Дюамеля, названная в честь французского детского хирурга Бернара Дюамеля (1917–1996), использует хирургический степлер для соединения хорошего и плохого кишечника. [ необходима цитата ]

Для 15% детей, у которых отсутствует полный контроль кишечника, доступны другие методы лечения. Запор можно вылечить слабительными средствами или диетой с высоким содержанием клетчатки. У таких пациентов серьезное обезвоживание может играть важную роль в их образе жизни. С недостаточным контролем кишечника можно справиться с помощью илеостомии — аналогично колостомии, но с использованием конца тонкой кишки, а не толстой кишки. Также возможна антеградная клизма толстой кишки (ACE) Malone. [35] В Malone ACE трубка проходит через брюшную стенку к аппендиксу или, если есть, к толстой кишке. Затем кишечник промывают ежедневно. [36] Дети в возрасте от 6 лет могут вводить эту ежедневную промывку самостоятельно. [ необходима цитата ]

Если пораженная часть нижнего отдела кишечника ограничена нижней частью прямой кишки, могут быть выполнены другие хирургические процедуры, такие как задняя ректальная миэктомия. Прогноз благоприятный в 70% случаев. Хронический послеоперационный запор присутствует в 7-8% оперированных случаев. Послеоперационный энтероколит , тяжелое проявление, присутствует у 10–20% оперированных больных. [ необходима цитата ]

Согласно исследованию 1984 года, проведенному в Мэриленде , болезнь Гиршпрунга встречается у 18,6 случаев на 100 000 живорождений. [37] В Японии это происходит примерно с одним из 5000 рождений (20 на 100000). [38] Это чаще встречается у мужчин, чем у женщин (4.32: 1), и у белых, а не у небелых. [39] В девяти процентах случаев Хиршпрунга также был диагностирован синдром Дауна. [37] В большинстве случаев диагноз ставится до достижения пациентом 10-летнего возраста. [7]

Первое сообщение о болезни Гиршпрунга датируется 1691 годом [40], когда она была описана голландским анатомом Фредериком Рюйшем . [41] Однако болезнь названа в честь Харальда Хиршпрунга , датского врача, который впервые описал двух младенцев, умерших от этого заболевания в 1888 году. [5] [6]

Болезнь Гиршпрунга — это врожденное заболевание толстой кишки, при котором отсутствуют определенные нервные клетки, известные как ганглиозные клетки , что вызывает хронический запор . [42] У пациентов с болезнью Гиршпрунга как мышечно-кишечное, так и подслизистое сплетения отсутствуют. [43] Бариевая клизма является основным методом диагностики болезни Хиршпрунга, хотя биопсия прямой кишки, показывающая отсутствие ганглиозных клеток, является единственным надежным методом диагностики. [ необходима цитата ]

Первая публикация о важном генетическом открытии болезни была от Martucciello Giuseppe et al. в 1992 г. Авторы описали случай пациента с тотальным аганглионозом толстой кишки, ассоциированным с кариотипом 46, XX, del 10 (q11.21 q21.2). [44] Главный ген болезни Гиршпрунга был идентифицирован в этой области 10 хромосомы, это был протоонкоген RET. [45]

Обычное лечение — это операция «протаскивания», при которой часть толстой кишки, которая имеет нервные клетки, протягивается и зашивается над частью, в которой нервные клетки отсутствуют. [46] Долгое время болезнь Хиршпрунга считалась многофакторным заболеванием, причиной которого считалось сочетание природы и воспитания. Однако в августе 1993 года в двух статьях независимых групп в Nature Genetics говорилось, что болезнь Гиршпрунга может быть отображена на участке 10-й хромосомы . [47] [48]

Это исследование также показало, что за заболевание отвечает один-единственный ген. Однако изолировать его исследователям не удалось. [ необходима цитата ]