Муковисцидоз: что за болезнь, как проходит лечение?
Муковисцидоз — это наследственное заболевание, которое обычно проявляется в первые 2 года жизни ребенка. Муковисцидоз затрагивает практически все органы, которые выделяют слизь: легкие, печень, поджелудочную железу, кишечник.
Выделяемые секреты становятся густыми, накапливаются в бронхах и железистых протоках, что ведет к формированию кист (новообразований в виде полостей, заполненных жидкостью или воздухом), поэтому болезнь называют иногда кистозным фиброзом 1 .
Эпидемиология
Распространенность кистозного фиброза (муковисцидоза) наследуется по аутосомно – рецессивному типу. Муковисцидоз наиболее распространен у лиц европеоидной расы, однако и у них его частота существенно варьируется в различных географических регионах и этнических группах. На современном этапе описано приблизительно 2000 мутаций в гене МВТР, при чем частота и спектр отличается значительными вариациями у различных этнических групп 14 и популяций. Установлено, что каждый 25 – й представитель европеоидной расы является носителем гена муковисцидоза .
Распространенность муковисцидоза в странах Северной Европы и Северной Америки с оставляет 1 на 2000 — 2500 новорожденных. Так, например, в Ирландии частота муковисцидоза составляет 1: 1800 новорожденных, в Финляндии – 1: 26000. муковисцидоз крайне редок среди коренного населения Азии и Африки (менее 1 на 100 000 ) . По данным эпидемиологических исследований в России частота болезни в различных регионах колеблется от 1:8500 до 1:12900 новорождённых. Если оба родителя гетерозиготные (являются носителями мутировавшего гена), то риск рождения больного муковисцидозом ребёнка составляет 25 %. Носители только одного дефектного гена (аллели) не болеют муковисцидозом. По данным исследований частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2 — 5 %
Ежегодно в Москве рождается около 30 больных муковисцидозом , в России — 650, в США — 2000, во Франции, Англии, Германии — от 500 до 800, а в мире — более 45 000 больных детей. Это заболевание является важной медико-социальной проблемой, что связано, с одной стороны, с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных, с другой стороны, с впечатляющими успехами в изучении этой проблемы, что дает толчок к развитию как фундаментальных, так и прикладных наук медицинского направления.
Причины и механизм развития муковисцидоза
В развитии муковисцидоза ведущими являются три основных момента: поражение желез внешней секреции, изменения со стороны соединительной ткани, водно-электролитные нарушения. Причиной муковисцидоза служит генная мутация, в результате которой нарушается строение и функции белка МВТР (трансмембранного регулятора муковисцидоза), участвующего в водно-электролитном обмене эпителия, выстилающего бронхопульмональную систему, поджелудочную железу, печень, желудочно-кишечный тракт, органы репродуктивной системы.
При муковисцидозе изменяются физико-химические свойства секрета экзокринных желез (слизи, слезной жидкости, пота): он становится густым, с повышенным содержанием электролитов и белка, практически не эвакуируется из выводных протоков. Задержка вязкого секрета в протоках вызывает их расширение и формирование мелких кист, в наибольшей степени бронхолегочной и пищеварительной системах.
Электролитные нарушения связаны с высокой концентрацией кальция, натрия и хлора в секретах. Застой слизи приводит к атрофии (усыханию) железистой ткани и прогрессирующему фиброзу (постепенному замещению ткани железы — соединительной тканью), раннему появлению склеротических изменений в органах. Осложняет положение развитие гнойного воспаления в случае вторичного инфицирования.
Поражение бронхолегочной системы при муковисцидозе происходит вследствие затруднения отхождения мокроты (вязкая слизь, нарушение функции мерцательного эпителия), развития мукостаза (застоя слизи) и хронического воспаления. Нарушение проходимости мелких бронхов и бронхиол лежит в основе патологических изменений органов дыхания при муковисцидозе. Бронхиальные железы со слизисто – гнойным содержимым, увеличиваясь в размерах, выпячиваются и перекрывают просвет бронхов. Формируются мешотчатые, цилиндрические и «каплевидные» бронхоэктазы, образуются эмфизематозные участки легкого, при полной обтурации бронхов мокротой – зоны ателектаза, склеротические изменения ткани легкого (диффузный пневмосклероз).
При муковисцидозе патологические изменения в бронхах и легких осложняются присоединением бактериальной инфекции (золотистого стафилококка, синегнойной палочки), абсцедированием (абсцесс легкого), развитием деструктивных изменений. Это связано с нарушениями в системе местного иммунитета (снижение уровня антител, интерферона, фагоцитарной активности, изменение функционального состояния эпителия бронхов).
Кроме бронхолегочной системы при муковисцидозе отмечается поражение желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени.
Что такое муковисцидоз
Этиология и встречаемость муковисцидоза. Муковисцидоз (MIM №219700) — аутосомно-рецессивное заболевание эпителиального ионного транспорта, вызываемое мутациями в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR). Хотя муковисцидоз бывает во всех расах, преимущественно это болезнь северных европейцев.
Встречаемость муковисцидоза среди живорожденных меняется от 1 на 313 среди жителей штата Южная Альберта в Канаде до 1 на 90 000 в азиатской популяции Гавайских островов. В США у европеоидов встречаемость составляет 1 на 3200.
Патогенез муковисцидоза
Белок CFTR формирует регулируемый циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) канал транспорта хлоридов, от которого зависят другие ионные каналы. CFTR поддерживает гидратацию секрета в дыхательных путях и протоках желез, обеспечивая транспорт хлоридов и ограничивая потерю натрия.
Дисфункция CFTR может влиять на множество разных органов, особенно выделяющих слизистый секрет, включая верхние и нижние дыхательные пути, поджелудочную железу, желчевыводящую систему, мужские половые органы, кишечник и потовые железы.
Густой и вязкий секрет в легких пациентов с муковисцидозом создает помехи в мукоцилиарном пространстве, тормозит функцию естественных антимикробных пептидов, обеспечивает среду для роста патогенных микроорганизмов и затрудняет прохождение воздуха. В течение первых месяцев жизни в этот секрет заселяются бактерии, вызывающие воспалительную реакцию.
Выброс провоспалительных цитокинов, антибактериальных ферментов, а также бактериальных ферментов повреждает бронхиолы. Повторные циклы инфекции, воспаления и уничтожения ткани уменьшают количество функциональной ткани легкого и, в конечном счете, приводят к дыхательной недостаточности.
Нарушение транспорта хлоридов в поджелудочном протоке усиливает вязкость секрета и приводит к задержке пищеварительных ферментов в поджелудочной железе, что, в конечном счете, вызывает фиброз поджелудочной железы.
CFTR также регулирует транспорт натрия и хлоридов в поте. При отсутствии функционирующего CFTR пот имеет высокое содержание хлоридов и натрия. Это лежит в основе исторического названия — «синдром соленого ребенка» и диагностического теста на хлориды пота.
Фенотип и развитие муковисцидоза
Классически муковисцидоз обнаруживают в раннем детстве, хотя приблизительно 4% случаев диагностируют во взрослом возрасте; 15-20% больных имеют при рождении мекониальный илеус, у остальных позже появляются хронические респираторные жалобы (риниты, синуситы, обструктивная болезнь легкого) или задержка роста, или и то, и другое.
Задержка роста вызвана сочетанием повышенного расхода энергии из-за хронических легочных инфекций и нарушением всасывания из экзокринной недостаточности поджелудочной железы. От 5 до 15% пациентов с муковисцидозом не имеют поджелудочной недостаточности. У более 95% мужчин с муковисцидозом отмечают азооспермию из-за врожденного двустороннего отсутствия семявыносящего протока.
Развитие легочной патологии — главная причина смертности и инвалидности. Большинство пациентов умирают от дыхательной и правожелудочковой недостаточности, вызванной гибелью паренхимы легких и высоким легочным сопротивлением (cor pulmonale); средний возраст выживания в Северной Америке — 33 года.
Помимо муковисцидоза, мутации в гене CFTR связаны с целым спектром болезней, включая обструктивную азооспермию, идиопатические панкреатиты, распространенные бронхоэктазы, аллергический бронхолегочный аспергиллез и бронхиальную астму. Некоторые из этих болезней вызваны мутациями в одном из аллелей CFTR; другие, подобно муковисцидозу, наблюдают, только если мутации присутствуют в обоих аллелях CFTR. Прямая причинно-обусловливающая роль мутантных аллелей CFTR доказана для некоторых, но не всех перечисленных заболеваний.
Корреляция между конкретными мутантными аллелями CFTR и тяжестью болезни существует только для недостаточности поджелудочной железы. Второстепенные мутации или полиморфизмы в пределах аллеля CFTR могут изменять эффективность сплайсинга или созревания белка, тем самым расширяя спектр патологии, связываемой с некоторыми мутациями.
Кроме того, некоторые мутации в CFTR вызывают проявления болезни только в определенных тканях; например, некоторые мутации, нарушающие эффективность сплайсинга, имеют больший эффект в производных вольфовых протоков, чем в других тканях, вследствие тканеспецифичной потребности в транскрипте и белке полного размера. Факторы влияния окружающей среды, например воздействие табачного дыма, заметно усиливают тяжесть патологии легких у пациентов с муковисцидозом.
Особенности фенотипических проявлений муковисцидоза:
• Возраст начала: от новорожденного до взрослого
• Прогрессирующая легочная патология
• Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
• Обструктивная азооспермия
• Повышенная концентрация хлоридов пота
• Задержка роста
• Мекониальный илеус
Лечение муковисцидоза
Поскольку в гене CFTR описано более 1000 различных мутаций и вариантов, диагноз «муковисцидоз» в США обычно основывается на клинических критериях и концентрации хлоридов пота. У 1-2% пациентов с муковисцидозом концентрация хлоридов пота оказывается в пределах нормы; тем не менее обычно муковисцидоз у этих пациентов позволяют диагностировать аномальные результаты измерений различия трансэпителиальных потенциалов слизистой оболочки носа.
В настоящее время полное излечение муковисцидоза невозможно, хотя симптоматическое лечение повысило среднюю продолжительность жизни с раннего детства до 30-40 лет. Цели медицинской помощи при муковисцидозе — выведение легочного секрета, лечение легочных инфекций, заместительная терапия ферментами поджелудочной железы, достаточное питание и предотвращение кишечной непроходимости.
Хотя лечение замедляет развитие легочной патологии, единственное эффективное лечение дыхательной недостаточности при муковисцидозе — пересадка легкого. Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы и добавление жирорастворимых витаминов эффективно помогают в лечении мальабсорбции; тем не менее повышенная энергетическая потребность и анорексия у многих пациентов требуют также дополнительного поступления калорий. Большинство пациентов также нуждаются в расширенном консультировании, у многих отмечают психологические эффекты наличия хронического тяжелого заболевания.
В 2004 г. Американский колледж медицинской генетики, Центры США по лечению и профилактике заболеваний и Фонд муковисцидоза рекомендовали введение неонатального скрининга на муковисцидоз, поскольку обнаружение болезни в периоде новорожденности позволяет предотвратить нарушения питания, наблюдаемые у клинически недиагностированных пациентов с недостаточностью поджелудочной железы. Отдаленное влияние на выживаемость и течение легочной патологии пока неясно.
Риск наследования муковисцидоза
Эмпирический риск для пары иметь ребенка, больного муковисцидозом, существенно меняется в зависимости от частоты муковисцидоза в разных этнических группах. Для жителей США — выходцев из Северной Европы без случаев муковисцидоза в семье эмпирический риск для каждого родителя оказаться носителем составляет приблизительно 1 на 29, следовательно, риск иметь больного ребенка — 1 на 3200.
Для семейных пар, уже имеющих ребенка с муковисцидозом, риск для последующих детей иметь муковисцидоз — 1 к 4. В 1997 г. конференция Национального института здоровья выработала консенсус, рекомендующий предлагать тестирование на носитель-ство муковисцидоза всем беременным и семейным парам, планирующим беременность. Американский колледж акушерства и гинекологии подтвердил эти рекомендации. По данным 2004 г., до 25% беременных в США проходят тестирование на носительство муковисцидоза.
Пренатальную диагностику проводят методом идентификации мутаций гена CFTR в ДНК, полученной из тканей плода, например ворсин хориона или амниоцитов. Для эффективного выявления больных плодов обычно требуется, чтобы мутации, вызывающие муковисцидоз в семье, уже были известны.
Пример муковисцидоза. Ж.Б., 2,5-летний мальчик, направлен в педиатрическую клинику для оценки причин задержки роста. В раннем детстве у ребенка отмечали понос и колики в животе, что разрешилось после замены детской смеси. Когда в рацион добавили обычную пищу, у ребенка появился зловонный стул, содержащий непереваренные частицы пищи. На втором году жизни мальчик плохо рос, у него развился хронический кашель и частые респираторные инфекции.
В семье ну у кого не было низкого роста, нарушений питания или легочных заболеваний. При медицинском осмотре масса тела и рост ребенка оказались ниже 3-го процентиля, а окружность головы в 10-м процентиле. Отмечены выраженный пеленочный дерматит, рассеянные хрипы и небольшое расширение ногтевых фаланг. В остальном данные осмотра нормальные.
Осложнения при муковисцидозе
Осложнения муковисцидоза могут затронуть дыхательную, пищеварительную и репродуктивную системы, а также другие органы.
Осложнения со стороны дыхательной системы
- Поврежденные дыхательные пути (бронхоэктазы).
Муковисцидоз — одна из основных причин бронхоэктазов, хронического заболевания легких с аномальным расширением и рубцеванием дыхательных путей (бронхов). Такое повреждение затрудняет попадание воздуха в легкие и выход из них и очищение бронхов от слизи.
Густая слизь в легких и носовых пазухах является идеальной средой для размножения бактерий и грибков. У больных с муковисцидозом часто наблюдают инфекции носовых пазух, бронхит или пневмонию. Чаще происходит заражение бактериями, устойчивыми к антибиотикам и трудно поддающимися лечению.
- Разрастания в носу (носовые полипы).
Поскольку слизистая оболочка носа воспалена и опухла, на ней могут образовываться мягкие мясистые наросты (полипы).
Бронхоэктазы могут возникать рядом с кровеносными сосудами в легких. Сочетание повреждения дыхательных путей и наличие инфекции может привести к кровохарканью. Часто это всего лишь небольшое количество крови, но это также может быть опасным для жизни.
В этом состоянии воздух просачивается в пространство, отделяющее легкие от грудной стенки, и легкое частично или полностью разрушается. Это чаще встречается у взрослых с муковисцидозом. Пневмоторакс может вызывать внезапную боль в груди и одышку.
Со временем муковисцидоз может настолько сильно повредить ткань легких, что она перестанет работать. Функционирование легких постепенно ухудшается, что опасно для жизни. Дыхательная недостаточность — наиболее частая причина смерти.
Больные муковисцидозом могут испытывать ухудшение респираторных симптомов, таких как кашель с большим количеством слизи и одышка.
Осложнения со стороны пищеварительной системы
Густая слизь может блокировать протоки, по которым пищеварительные ферменты от поджелудочной железы попадают в кишечник. Без этих ферментов организм не может усваивать белок, жиры или жирорастворимые витамины, поэтому человек не получает достаточного количества питательных веществ. Это может привести к задержке роста, потере веса или воспалению поджелудочной железы.
Поджелудочная железа вырабатывает инсулин, который необходим организму для регуляции обмена углеводов. Муковисцидоз увеличивает риск диабета. Около 20% подростков и 40-50% взрослых больных муковисцидозом страдают диабетом.
Проток, по которому желчь от печени и желчного пузыря попадает в тонкий кишечник, может закупориться и воспалиться. Это может привести к заболеваниям печени, таким как желтуха, жировая болезнь печени и цирроз, а иногда и к камням в желчном пузыре.
Кишечная непроходимость может возникнуть у больных муковисцидозом в любом возрасте. Также может возникнуть инвагинация кишечника, состояние, при котором сегмент кишечника скользит внутри соседнего участка кишечника.
- Синдром дистальной кишечной непроходимости.
Это частичная или полная непроходимость на месте пересечения тонкой кишки с толстой. Такое состояние требует оперативного лечения.
Осложнения репродуктивной системы
- Бесплодие у мужчин.
Почти все мужчины с муковисцидозом бесплодны, потому что проток, соединяющая семенники и предстательную железу (семявыносящий проток), либо закупорена слизью, либо полностью отсутствует. Современные методы лечения бесплодия и хирургические операции иногда помогают мужчинам, больным муковисцидозом, стать биологическими отцами.
- Пониженная фертильность у женщин.
Несмотря на то, что женщины, больные муковисцидозом, могут быть менее фертильными, чем другие женщины, они могут зачать ребенка и иметь успешную беременность. Беременность может ухудшить симптомы муковисцидоза, поэтому женщине обязательно необходимо обсудить возможные риски с врачом.
Больные муковисцидозом подвергаются более высокому риску развития остеопороза. Они также могут испытывать боли в суставах и мышцах.
- Электролитный дисбаланс и обезвоживание.
Поскольку у больных муковисцидозом пот более соленый, баланс минералов в их крови может быть нарушен. Это приводит к обезвоживанию, особенно при физических упражнениях или в жаркую погоду. Признаки и симптомы включают учащенное сердцебиение, утомляемость, слабость и низкое артериальное давление.
Профилактика
Если у вас или вашего партнера есть близкие родственники, больные муковисцидозом, вам рекомендовано перед планированием беременности пройти медико-генетическое консультирование. Врач-генетик подробнее расскажет о генетических рисках рождения ребенка с муковисцидозом и подберет генетическое тестирование.
Генетическое тестирование при планировании беременности
Для снижения рисков рождения больного ребенка парам, планирующим беременность, рекомендовано проведение генетического тестирования на носительство самых частых мутаций в гене муковисидоза.
Наиболее распространенной мутацией в гене CFTR среди населения России является F508del.
При наличии мутации у одного из родителя, необходимо проверить его супруга для расчета генетических рисков рождения больного ребенка и ребенка-носителя патогенной мутации.
Если у обоих родителей были найдены мутации в гене CFTR, такой паре необходимо пройти медико-генетическое консультирование для выбора пути планирования беременности. У пары есть возможность вступить в протокол ЭКО с последующей диагностикой эмбрионов на муковисцидоз. Такое исследование называется преимплантационное генетическое тестирование на моногенные заболевания (ПГТ-М). Специалисты создают специальный тест-систему для конкретной семьи, поэтому ее подготовка и проведение исследования занимает больше времени, чем ПГТ-А (преимплантационное тестирование на анеуплоидии).
Прогноз и профилактика
Ранее с проявлениями муковисцидоза сталкивались в основном педиатры, эта болезнь считалась «детской». В настоящее время эта патология нередко встречается и у взрослых, что объясняется возросшими возможностями современной фармакологии. Используемые препараты позволяют частично скомпенсировать нарушенные секреторные функции слизистой оболочки бронхиального дерева и поджелудочной железы. И при адекватно подобранной терапии ребенок с муковисцидозом имеет шанс на взросление.
Важно: перед применением ознакомьтесь с инструкцией или проконсультируйтесь с лечащим врачом.
