Иммунная тромбоцитопения

Тромбоцитопения

Эффективный и быстрый механизм для остановки кровотечения в месте повреждения кровеносного сосуда очень важен для выживания. Термин «гемостаз» охватывает процессы, которые предотвращают кровотечение, когда кровеносный сосуд поврежден, и в то же время поддерживают кровь в сосудах в жидком состоянии.

Основные компоненты гемостаза:

— факторы коагуляции— белки, в основном вырабатываемые в печени и участвующие в каскаде коагуляции;

— тромбоциты— клеточные элементы крови, концентрирующиеся и формирующие процесс агрегации в области повреждения и образующие первичный тромб;

— фибринолитические факторы— ферменты, участвующие в лизисе сгустка крови после процессов заживления и регенерации поврежденных тканей;

— ингибиторы— факторы коагуляции, которые помогают локализовать сгусток в месте повреждения и препятствуют развитию генерализации процесса тромбообразования в сосудах всего организма;

— клетки эндотелия сосудов— выстилающие внутреннюю поверхность сосуда эпителиальные клетки. В неповрежденном состоянии сосудов и тканей они обеспечивают нормальный ток крови, в случае травматизации последних они генерируют выработку биологически активных веществ: факторов коагуляции и фибринолиза.

Все эти компоненты должны быть сбалансированы и находиться под жестким контролем.

— сосудистый ответ— сужение поврежденного кровеносного сосуда;

— тромбоциты— образование тромбоцитарного тромба (первоначальный гемостаз);

— коагуляция— матрица фибрина стабилизирует тромб;

— фибринолиз— предотвращает чрезмерный прирост тромба и проводит его возможную ликвидацию.

Введение

Принято считать, что диагностика и лечение тромбоцитопении (ТП) находятся в сфере профессиональной компетенции специалиста-гематолога. Вместе с тем к настоящему моменту накоплена масса данных, свидетельствующих о снижении числа тромбоцитов при различных патологических состояниях. Это объясняет необходимость более широкого обсуждения данной проблематики среди врачей различных клинических специальностей.

Термин «тромбоцитопения» обычно используют при уровне тромбоцитов ниже 100,0×109/л, хотя нормальным уровнем тромбоцитов принято считать таковой в пределах от 150,0×109/л до 450,0×109/л [1]. Поэтому ряд экспертов выделяют латентную ТП при уровне тромбоцитов от 100,0×109/л до 150,0×109/л [2]. Выделение латентной ТП, на наш взгляд, обоснованно с практической точки зрения. С одной стороны, такая клиническая ситуация требует динамического наблюдения за уровнем тромбоцитов независимо от причины, с другой – при числе тромбоцитов 100,0×109/л и более полностью обеспечивается гемостаз, что, как указывается в большинстве имеющихся руководств, безопасно в контексте риска развития кровотечений [3] и что позволяет проводить различные оперативные вмешательства, в т.ч. и родоразрешение, при указанном уровне тромбоцитов.

Более того, концентрация тромбоцитов от 100×109/л до 50×109/л, протекающая без спонтанного геморрагического синдрома, может также считаться безопасной. В случаях появления признаков кровоточивости при указанном числе тромбоцитов следует искать дополнительный фактор, провоцирующий геморрагический синдром, или учитывать наличие сосудистой патологии, например, у пациентов преклонного возраста. Существующие подходы указывают, что коррекцию ТП следует проводить при числе тромбоцитов от 50×109/л до 30×109/л только при наличии геморрагических проявлений. Критическим для развития опасных для жизни геморрагических проявлений является содержание тромбоцитов ниже 10,0×109/л. Пациенты с таким уровнем ТП нуждаются в безотлагательной терапии независимо от степени клинических проявлений геморрагического синдрома [3, 4].

Симптомы тромбоцитопении

В первоначальный период заболевания у больного сохраняется хорошее самочувствие и единственным симптомом является снижение числа тромбоцитов, которое диагностируется при проведении анализа крови. Затем могут появляться и такие симптомы тромбоцитопении:

обильные и длительные месячные;
кровоточивость десен;
кровотечения из носа, ушных раковин;
внутренние кровотечения;
длительные кровотечения при небольших ранах или хирургических вмешательствах, например, после удаления зуба;
кровоизлияния в кожу или слизистые оболочки, возникающие внезапно и часто в ночное время;
ухудшение общего самочувствия, выражающееся в приступах головокружения и тошноты, быстрой утомляемости, постоянной сонливости.

Классификация

Тромбоцитопении принято классифицировать на основании ряда признаков: причин, характера синдрома, патогенетического фактора, тяжести геморрагических проявлений. По этиологическому критерию различают первичные (идиопатические) и вторичные (приобретенные) тромбоцитопении. В первом случае синдром является самостоятельным заболеванием; во втором – развивается вторично, при ряде других патологических процессов.

Тромбоцитопения может иметь острое течение (длительностью до 6 месяцев, с внезапным началом и быстрым снижением количества тромбоцитов) и хроническое (длительностью более 6 месяцев, с постепенным нарастанием проявлений и снижением уровня тромбоцитов).

С учетом ведущего патогенетического фактора выделяют:

тромбоцитопении разведения
тромбоцитопении распределения
тромбоцитопении потребления
тромбоцитопении, обусловленные недостаточным образованием тромбоцитов
тромбоцитопении, обусловленные повышенным разрушением тромбоцитов: неиммунные и иммунные (аллоиммунные, аутоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные)

Критерием тяжести тромбоцитопении служит уровень тромбоцитов крови и степень нарушения гемостаза:

I — количество тромбоцитов 150-50х109/л – гемостаз удовлетворительный
II — количество тромбоцитов 50-20 х109/л – при незначительной травме возникают внутрикожные кровоизлияния, петехии, длительные кровотечения из ран
III — количество тромбоцитов 20х109/л и ниже – развиваются спонтанные внутренние кровотечения.

Тромбоцитопения у больных раком

Тромбоцитопения — проблема, которая знакома многим пациентам с раком. Она развивается из-за химиотерапии: из-за применения препаратов платины (карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина) и гемцитабина. Для каждого препарата предусмотрен свой механизм развития тромбоцитопении:

Препараты платины. Это алкилирующие агенты, которые влияют на стволовые клетки. Из-за этого подавляется выработка тромбоцитов, а также лейкоцитов и эритроцитов;
Циклофосфамид. Влияет на образование мегакариоцитов, из которых впоследствии и образуются тромбоциты;
Бортезомиб. Нарушает процесс отделения тромбоцитов от мегакариоцитов;
Некоторые лекарства вызывают гибель тромбоцитов.

Лучевая терапия также приводит к тромбоцитопении: она нарушает работу костного мозга, что приводит к снижению уровня красных кровяных телец. Особенно часто тромбоцитопения развивается после лучевой терапии в области таза.

Еще выше вероятность развития тромбоцитопении при одновременном проведении лучевой и химиотерапии. Также способствовать развитию этой болезни могут отдельные опухоли: лимфома и лейкемия. В таком случае раковые клетки быстро поражают красный костным мозг, заменяют его ткани на патологические. Реже тромбоцитопения развивается при поражении костей, молочных желез, простаты и селезенки.

При снижении уровня тромбоцитов в крови онкобольных врачам необходимо определить точные причины такого явления. Может потребоваться изменение схемы лечения, замена препаратов. Из-за тромбоцитопении значительно ухудшается самочувствие пациента, возникают трудности при лечении онкологии. Среди них:

При снижении тромбоцитов менее 100*109 на литр – усиливается риск кровотечений;
Менее 50*109 на литр – хирургические вмешательства невозможны из-за риска кровотечения;
Менее 10*109 на литр – происходят множественные спонтанные кровотечения.

Лечение

Спленэктомия (СЭ), введенная в практику лечения еще в начале прошлого века Шлоффером, и сегодня является одним из вариантов лечения пациентов при ИТП. Она выполняется относительно часто, но в течение последних трех лет число таких вмешательств снизилась с 26 до 17%, при этом доля пациентов, получающих современные ЛС (агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, аТПО) увеличилась с 5,9 до 45,7%. Такая же тенденция наблюдается и за рубежом, где частота выполнения спленэктомии меньше, чем в РФ.

С 1951 года в терапии заболевания используются кортикостероиды, до сих пор они остаются первой линией терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП в зарубежных и российских протоколах – при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30‒50,0х10 9 /л или при отсутствии геморрагического синдрома при тромбоцитопении 9 /л.

Согласно данным нашего регистра, в 92,2% случаев в качестве первой линии пациенты получают лечение кортикостероидами как в виде стандартного лечения, так и пульс-терапии с эффективностью до 70‒80% с быстрым купированием геморрагического синдрома и повышением количества тромбоцитов выше безопасного уровня. Однако после отмены препарата быстро наступает рецидив заболевания. Кортикостероиды – эффективные средства, но с ними связано большое число потенциальных осложнений: сахарный диабет; тяжелые формы артериальной гипертензии и аритмий; язвенная болезнь ЖКТ, активные инфекции; психические расстройства. Поэтому повторные и частые курсы нежелательны. Во всех клинических рекомендациях строго ограничена продолжительность лечения кортикостероидами до 3‒4 недель. К сожалению, из-за доступности кортикостероиды назначаются и на последующих линиях терапии.

В 1980 году в университете при детской больнице в Берне 12-летнего мальчика с острой ИТП и иммунодефицитом лечили внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ), что привело к заметному увеличению числа тромбоцитов в течение 24 часов. С тех пор ВВИГ широко и успешно применяется как в первой, так и в последующих линиях терапии в качестве «скорой помощи» в экстренных и жизнеугрожающих ситуациях и является совершенно неоценимым средством для лечения беременных с ИТП. ВВИГ в качестве первой линии терапии эффективен в 80% случаев, гемостатический эффект наступает на 1‒2-й день, длительность ответа – 1‒4 недели. Таким образом, фактически после первой линии терапии почти все пациенты – кандидаты второй линии терапии.

Для систематизации порядка назначения вариантов терапии международной рабочей группой по изучению ИТП выделены 3 стадии заболевания:

впервые диагностированная с длительностью до 3 месяцев от момента диагностики;
персистирующая с длительностью 3‒12 месяцев;
хроническая с длительностью более 12 месяцев.

А последовательность назначения терапии при ИТП, разработанной на основании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии, которые в основном соответствуют стадиям заболевания.

В конце 2000 года, без сомнения, начинается новая эра лечения ИТП: препаратами современного поколения – стимуляторами тромбоцитопоэза, агонистами тромбопоэтиновых рецепторов, аТПО – ромиплостимом («Новартис») и элтромбопагом («Амджен»). В 2009 году они были одобрены в России как орфанные препараты для взрослых с рефрактерной хронической ИТП с/без спленэктомии. В 2015 году оба препарата включили в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, утверждаемый распоряжением Правительства Российской Федерации. Использование аТПО (эти данные основаны на доказательной медицине и подкреплены несколькими основательными и очень качественными проспективными контрольными исследованиями) эффективно как до спленэктомии, так и после нее. С появлением данных препаратов прогноз заболевания улучшился, так как они предотвращают развитие тяжелых побочных эффектов лечения и позволяют добиться 80%-ного уровня непосредственного эффекта. 1,6

Я считаю (как и многие мои коллеги) их важными особенностями – органосохраняющий и кортикостероидсдерживающий эффекты.

В клинической практике сравнительно недавно появился еще один препарат для лечения ИТП – ритуксимаб, который разработан для лечения гематологических злокачественных заболеваний. В настоящее время ритуксимаб используется для лечения пациентов с ИТП, устойчивых к другим методам лечения. Его использование при хронической ИТП основывается на удалении аутореактивных В-лимфоцитов. Ритуксимаб включен в качестве 3-й линии терапии. Отмечается примерно 60%-ная вероятность получить первичный ответ. Но в России он не зарегистрирован для лечения ИТП, поэтому решение принимается индивидуально врачебной комиссией.

В 2018 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило новый пероральный лекарственный препарат – селективный низкомолекулярный ингибитор селезеночной тирозинкиназы, фостаматиниб – для медицинского применения у пациентов с резистентной ИТП. А в 2019 – биодоступный агонист малой молекулы рецептора тромбопоэтина, аватромбопаг – для лечения взрослых пациентов с хронической ИТП, которые имели недостаточный ответ на предыдущую терапию. Оба препарата в России не зарегистрированы для лечения ИТП. Это перспектива.

При неуспешности разных вариантов терапии в последующих линиях терапии рекомендуется использование нереализующего метода или проведение комплексной терапии с использованием иммуносупрессоров.

Как правило, современные методы терапии все же позволяют достигнуть ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Но четкие прогностические критерии течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни до сих пор не разработаны – из-за природы и непредсказуемого течения заболевания.

Приступая к терапии хронической, рецидивирующей ИТП, необходимо помнить, что выбор терапии должен быть направлен на купирование кровотечения любой локализации, улучшение качества жизни больного, а не на нормализацию количества тромбоцитов любой ценой.

В клинической практике важно помнить, что терапию всегда следует подбирать индивидуально для конкретного пациента с учетом его возраста, коморбидности, сопутствующей патологии, а также учитывать предпочтения больного. Но наша практика часто сталкивается с объективными реалиями жизни.

По данным Е.Ю. Красильниковой (руководителя проектного офиса «Редкие (орфанные) болезни» Национального НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко), при подготовке Ежегодного бюллетеня по редким (орфанным) заболеваниям 9 была получена информация от 76 регионов РФ, в которых на 1 января 2020 года проживало 3 860 пациентов с ИТП (из них 873 – дети), в лекарственной терапии нуждались 2069 человек (из них 468 – дети), получали лекарственную терапию 1 606 пациентов (из них 446 – дети). То есть патогенетическим лечением обеспечено 42% пациентов, внесенных в Федеральный регистр лиц, страдающих редкими жизнеугрожающими заболеваниями. 8

Фактически более половины пациентов не получают предназначенное орфанное лечение. Качество оказания медицинской помощи, которое включает диагностику, определение тактики терапии, коррекцию и контроль над этими показателями, стало возможным благодаря разработке схемы маршрутизации пациента, которая представляет путь больного от установления диагноза до обеспечения необходимыми лекарственными препаратами, то есть от лечащего врача до включения пациентов в список федерального регистра.

Наш опыт работы с региональными гематологами показывает, что все они хорошо осведомлены и соблюдают пути маршрутизации пациентов для получения орфанных лекарственных препаратов. В трудных ситуациях они обращаются в федеральные центры для получения решения врачебной комиссии по дорогостоящим препаратам. Обеспечение же в регионах только 42% пациентов с ИТП современными дорогостоящими орфанными ЛС главным образом связано с недостаточным финансированием в ряде регионах. И это тоже имеет свое объяснение. Число пациентов, нуждающихся в дорогостоящих орфанных препаратах, благодаря улучшению их диагностики увеличивается. Единственный выход – включение ИТП в федеральную программу финансирования высокозатратных нозологий.

Таким образом, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) – редкое (орфанное) хроническое, рецидивирующее заболевание, значительно ухудшающее здоровье и качество жизни больных по оценкам физического, социального функционирования, психического состояния. Кровотечения вызывают у них страх, тревожность и депрессию при кратковременном эффекте от проведенной терапии и побочных эффектах лекарств на фоне длительного лечения кортикостероидами, иммуносупрессорами.

ИТП полностью излечить нельзя, но можно эффективно сдерживать. Появившиеся в последние годы современные лекарственные препараты (агонисты тромбопоэтиновых рецепторов) при адекватном выборе дозы и контроля течения заболевания позволяют быстро купировать геморрагический синдром, достигать ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации, предотвращать развитие тяжелых побочных эффектов лечения, улучшать прогноз заболевания, что, естественно, не только повышает продолжительность жизни пациентов с орфанными заболеваниями, но и ее качество. Поэтому очень важно их включение в терапию всех пациентов, нуждающихся в ней. Сегодня эта равная доступность возможна лишь при включении ИТП в федеральную программу финансирования высокозатратных нозологий.