Что такое ахондроплазия

Ахондроплазия

Один ген, который ставит множество вопросов перед медициной
и обществом.

Встречается у всех рас и национальностей,
во все времена и эпохи.

80% людей с ахондроплазией рождаются от родителей среднего роста.

Большинство форм дварфизма имеют сопутствующие медицинские осложнения.

По оценкам экспертов, людей с дварфизмом насчитывается около 650 000 в мире.

В России может проживать порядка 4 000 человек с ахондроплазией и около 10 000 с дварфизмом в целом.

Код ахондроплазии.
Ген, который определяет кардинальные изменения во внешности человека и его отношения с обществом.

FGFR3

Поломка в гене FGFR3, ассоциированная с ахондроплазией, влияет на процесс эндохондрального окостенения длинных трубчатых костей. Из-за этого страдает рост человека, который во взрослом возрасте составляет до 125 см у женщин и до 135 см у мужчин. Люди с этим диагнозом имеют диспропорциональное телосложение, что особенно выделяет их на фоне людей среднего роста. При обычных размерах торса, люди с ахондроплазией имеют укорочения рук и ног. Это влияет на биомеханику тела и создает сложности пользования общественной инфраструктурой.

В возникновении ахондроплазии никто не виноват .

Это результат эволюционного механизма, заложенного в нашу жизнь самой природой. У каждой пары родителей среднего роста с вероятностью 1:25-40 000 может появиться ребенок с дварфизмом. В свою очередь, у людей с ахондроплазией могут рождаться дети как с ахондроплазией, так и обычные дети среднего роста.

Ахондроплазия может быть выявлена пренатально либо на очень позднем сроке, либо после рождения ребенка. Дети чаще всего рождаются с хорошей оценкой по Апгар, но могут развиваться медленнее своих сверстников.

Всего на данный момент существует более 400 известных медицине форм дварфизма со своими особенностями проявления и наследования: ахондроплазия, гипохондроплазия, псевдоахондроплазия, диастрофическая дисплазия, спондилоэпифизарная дисплазия и другие.

Костная дисплазия при ахондроплазии и других формах дварфизма затрагивает развитие разных систем организма, и для снижения рисков осложнений пациенты нуждаются в качественной диагностике и наблюдении специалистов.

Патогенез ахондроплазии

FGFR3 — трансмембранный рецептор тирозинкиназы, связывающийся с FGF. Связь FGF с внеклеточной областью FGFR3 активизирует внутриклеточный домен рецептора и запускает сигнальную последовательность. В эндохондральных костях активация FGFR3 тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке, таким образом помогая координировать рост и дифференцировку хондроцитов с ростом и дифференцировкой клеток-предшественниц кости.

Связанные с ахондроплазией мутации FGFR3 — мутации усиления функции, вызывающие лиганд-независимую активацию белка FGFR3. Такая постоянная активизация белка FGFR3 неправильно тормозит пролиферацию хондроцитов в ростовой пластинке и приводит к укорочению длинных трубчатых костей, а также аномальному формированию других костей.

Гуанин в позиции 1138 в гене FGFR3 — один из наиболее мутирующих нуклеотидов, идентифицированных во всех генах человека. Мутация этого нуклеотида встречается почти в 100% случаев ахондроплазии; при этом более 80% пациентов имеют новую мутацию. Новые мутации гуанина в 1138 положении гена FGFR3 происходят исключительно в отцовских половых клетках, и их частота увеличивается с возрастом отца (>35 лет).

Причины ахондроплазии

В основе патологии лежит нарушение развития костей вследствие генетически обусловленной дистрофии эпифизарных хрящей. Причиной развития заболевания является мутация гена FGFR3. В 20% случаев ахондроплазия передается по наследству, в 80% развивается в результате впервые возникшей мутации. Из-за хаотичного расположения клеток ростковой зоны происходит нарушение нормального процесса окостенения. В результате рост костей замедляется. При этом поражаются только кости, растущие по энхондральному типу: трубчатые кости, кости основания черепа и т. д. Кости свода черепа, растущие из соединительной ткани, достигают положенного размера, что приводит к несоответствию пропорций между головой и телом, становится причиной характерного изменения формы черепа.

Нарушение анатомических пропорций заметно уже при рождении: ребенок имеет относительно большую голову, короткие ручки и ножки. Лоб выпуклый, мозговая часть черепа увеличена, затылочные и теменные бугры выпирают. В отдельных случаях возможна гидроцефалия. Отмечаются нарушения строения лицевого скелета, возникшие вследствие неправильного развития костей основания черепа. Глаза пациентов с ахондроплазией широко расставлены, находятся глубоко в орбитах, около внутренних углов глаз есть дополнительные складочки. Нос седловидный, сплющенный, с широкой верхней частью, лобные кости заметно выступают вперед, верхняя челюсть также значительно выступает вперед над нижней. Язык грубый, небо высокое.

Нижние и верхние конечности больных ахондроплазией равномерно укорочены, в основном – за счет проксимальных сегментов (бедер и плеч). Ручки новорожденного ребенка достают только до пупка. Все сегменты конечностей несколько искривлены. Стопы широкие и короткие. Ладони широкие, II-V пальцы короткие, практически одинаковой длины, I палец длиннее остальных. В первые месяцы жизни у пациентов с ахондроплазией на конечностях видны жировые подушки и кожные складки. Туловище нормально развито, грудная клетка не изменена, живот выпячен вперед, а таз наклонен кзади, поэтому ягодицы выступают сильнее, чем у здоровых детей.

У грудных детей с ахондроплазией чаще, чем у их здоровых сверстников, развивается внезапная смерть во сне. Предполагается, что причиной гибели в таких случаях является сдавление продолговатого мозга и верхней части спинного мозга из-за аномалии формы и размера затылочного отверстия. Кроме того, для детей страдающих ахондроплазией характерны нарушения дыхания из-за особенностей строения лица, больших миндалин и небольшой грудной клетки.

На 1-2 году жизни из-за нарушения мышечного тонуса у больных ахондроплазией может формироваться шейно-грудной кифоз, исчезающий после начала ходьбы. У всех детей отмечается некоторое отставание в физическом развитии. Они начинают держать головку только после 3-4 месяцев, учатся сидеть в 8-9 месяцев и позже и начинают ходить в 1,5-2 года. При этом интеллектуальное развитие пациентов с ахондроплазией обычно остается в пределах нормы, психических отклонений нет.

По мере взросления из-за извращения эпифизарного роста костей при нормальном периостальном росте кости все больше утолщаются, изгибаются, становятся бугристыми. Из-за повышенной эластичности эпифизарных и метафизарных отделов трубчатых костей возникают варусные деформации конечностей, быстро прогрессирующие при ранней нагрузке. Искривление еще больше усугубляется вследствие чрезмерной тяги хорошо развитых мышц и значительной массы нормально развивающегося туловища. Из-за нарушения нормальной оси конечностей у больных ахондроплазией формируются плосковальгусные стопы, коленные суставы становятся разболтанными.

Возникает ряд характерных для ахондроплазии деформаций. Бедренные кости искривляются и скручиваются внутрь в нижних отделах. Из-за неравномерного роста костей голени малоберцовая кость в верхнем отделе «выдвигается» вверх и перестает сочленяться с большеберцовой, а в нижнем «перекашивает» вилку голеностопного сустава. В результате голеностопный сустав разворачивается на 10-15 градусов внутрь, стопа уходит в положение супинации под углом 10-20 градусов. Верхние конечности также искривляются, особенно в области предплечий. Укорочение верхних конечностей сохраняется, однако у взрослых пациентов с ахондроплазией пальцы достают уже не до пупка, а до паховой складки.

У взрослых больных отмечается дефицит роста, обусловленный, в основном, укорочением нижних конечностей. Средний рост женщин составляет 124 см, мужчин – 131 см. Сохраняются и даже становятся более выраженными изменения головы и лицевого скелета: увеличенная мозговая часть черепа, выступающий и нависающий лоб, глубокая переносица, видимое нарушение прикуса. Возможно косоглазие.

Лечение

Полностью излечиться от ахондроплазии невозможно.

В некоторых случаях применяется терапия гормоном роста, но эффективность такого метода не подтверждена.

Детям в раннем возрасте показано консервативное лечение, которое нацелено на мышечное укрепление, профилактику деформаций. Пациенты должны проходить ЛФК, индивидуальные массажи, носить специальную обувь. Применяются меры с целью предупреждения развития ожирения.

Оперативное вмешательство проводится только в случае сильных искажений и при сужении спинномозгового канала. Возможны операции по увеличению роста.

Затронутые группы населения

Ахондроплазия поражает мужчин и женщин в равных количествах. Это расстройство появляется у развивающегося плода и является одной из наиболее распространенных форм скелетной дисплазии, вызывающей карликовость. Предполагаемая частота ахондроплазии варьировала от 1 на 15 000 до 1 на 35 000 рождений.

Симптомы следующих расстройств могут быть сходными с таковыми при ахондроплазии. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

Гипохондроплазия — это генетическое заболевание, характеризующееся небольшим ростом и непропорционально короткими руками, ногами, кистями и ступнями (т. е. карликовостью коротких конечностей). У тех, кто страдает этим расстройством, низкий рост часто не распознается до раннего или среднего возраста или, в некоторых случаях, до зрелого возраста. У пострадавших также может развиться изгиб ног в раннем детстве, который часто самопроизвольно улучшается с возрастом. В некоторых случаях могут присутствовать дополнительные аномалии, такие как необычно большая голова (макроцефалия), относительно выступающий лоб, ограниченное разгибание и вращение локтей и/или другие физические отклонения.

Кроме того, примерно в 10 процентах случаев может наблюдаться легкая умственная отсталость. В некоторых случаях гипохондроплазия, по-видимому, возникает случайно по неизвестным причинам (спорадически) без очевидного семейного анамнеза. В других случаях это семейное расстройство с аутосомно-доминантным наследованием. Как отмечалось выше (см. «Причины»), гипохондроплазия и ахондроплазия могут быть результатом различных мутаций одного и того же гена (т.е. FGFR3).

Ахондроплазию можно отличить от других форм карликовости коротких конечностей посредством тщательного клинического обследования, рентгенологического исследования и/или дополнительных диагностических методов.

Анализы и диагностика

• С рождения ребенка ведется наблюдение за ростом и его прибавкой. При его замедлении сначала исключают дефицитные состояния — дефицит белка в питании железа, витамина D.
• Определение уровня тиреотропного гормона и Т4 для исключения нарушений функции щитовидной железы.
• Определение кортизола и АКТГ для проверки функции надпочечников.
• Определение уровня инсулиноподобного фактора роста. Это является скрининговым тестом, по которому можно заподозрить недостаточность гормона роста. При высоком уровне гормона роста, но наличии низкорослости, подозревают синдром Ларона, который подтверждается снижением соматомедина (ИФР-1).
• Исследование уровня ГР. Определение базального уровня дает мало формации, поскольку низкий уровень гормона роста не доказывает его дефицит. Это связано с тем, что данный гормон выделяется эпизодически, а в промежутках могут быть нулевые концентрации. Поэтому, если подозревается его дефицит, проводятся стимуляционные пробы натощак. Из провокаторов применяют инсулин, L-аргинин, L-DOPA. При этом больным выполняется 2–3 стимуляционных теста. Частичный дефицит гормона устанавливается, если после стимуляции концентрация его меньше 10 нг/мл, при тотальном дефиците уровень гормона составляет меньше 7 нг/мл. Из нефармакологических тестов используется проба с физической нагрузкой (проводят у старших детей) и регистрацию гормона во время сна (23 и 1 час ночи) и для сравнения утром натощак.
• У девочек с низкорослостью исследуют кариотип для выявления синдрома Шерешевского-Тернера.
• Рентгенография турецкого седла. Если размеры этого образования увеличены, предполагается опухоль.
• Рентгенография кистей. Это обследование определяет «костный» возраст. Значительное замедление окостенения выявляют при гипофизарном нанизме.
• КТ или МРТ. Эти методы обнаруживают опухоли и различные дефекты гипоталамо-гипофизарной области при органическом варианте заболевания. МРТ головного мозга назначают при синдроме Шерешевского-Тернера и нейрофиброматозе 1 типа. Контрольное исследование проводится после лечения опухоли головного мозга.
• Генетические методы выявляют патологию гена гормона роста, что уточняет причину недостаточности гормона роста. Также проводится генетический анализ на ахондроплазию, который предусматривает исследование мутаций в гене FGFR3. Мутации в этом гене вызывают и многие другие заболевания.

Для достижения оптимального роста важно:

• ранняя диагностика недостаточности гормона роста;
• начало лечения в самые ранние сроки;
• выбор правильной дозы препарата;
• выполнение больным рекомендаций доктора.

Известно, что при рано начатом лечении достигаются прогнозируемые, с генетической точки зрения, показатели роста. Обычная доза препаратов гормона роста составляет 25–50 мкг на кг веса, которую вводят ежедневно вечером. При лечении обязательно контролируют показатели роста, скорость роста, гормоны (кортизол, тироксин крови), показатели липидного обмена и уровень глюкозы.

Лечение прекращается, если закрылись «зоны роста» или достигнут желаемый рост. Некоторые рекомендуют прекратить лечение, если достигается костный возраст 14 лет (для девочек) и 16 лет (для мальчиков). Другие врачи рекомендуют продолжать лечение в течение 2-х лет в заместительной дозе, чтобы получить максимальный эффект на метаболическом уровне. Побочные реакции при применении препаратов гормона роста встречаются редко — это может быть задержка жидкости, повышение внутричерепного давления, гинекомастия в период пубертата, боли в суставах. При появлении нежелательных реакция дозу на время снижают или прекращают лечение.

Введение препаратов соматотропного гормона применяется и при прочих состояниях, которые проявляются низкорослостью. Например, синдром Тернера, почечная недостаточность, хондродисплазия, рождение с небольшим весом и ростом, синдром Прадера-Вилли. Лечение во всех этих случаях благоприятно влияет на конечный рост, на метаболизм кости и конституцию тела.

Существует большой выбор препаратов, который может порекомендовать врач. При приеме Генотропина отмечаются высокие темпы роста — дети подрастали на 8—12 см в год. При заместительной терапии дети 1–2 лет достигают нормального по возрасту роста за 5 лет постоянного лечения. Эффект препаратов проявляется активизацией анаболизма, усилением линейного роста, повышением активности, наращиванием мышц и улучшением сократимости сердечной мышцы. Препараты положительно влияют на интеллект и психическое состояние.

Помимо гормона роста при лечении гипофизарной карликовости применяют анаболические гормоны, которые стимулируют выработку соматотропного гормона и образование белков в организме. Лечение анаболиками начинают с 5–7 лет и длится это несколько лет, но препараты периодически меняются. Для стимуляции половых желез с 16 лет назначается хорионический гонадотропин и андрогены юношам, а девушкам — небольшая доза эстрогенов.

При закрытии зон роста больные постоянно принимают половые гормоны: женщины — комбинированные эстрогенгестагенные препараты и пролонгированные андрогены мужчинам.

При гипотиреозе показан прием L–тироксина, при гипофункции надпочечников применяются глюкокортикостероиды, а при недостаточности соматолиберина (гормон гипоталамуса, который усиливает секрецию соматотропина гипофизом) — синтетические аналоги (Серморелин, Тесаморелин). Больные с органической формой недостаточности при краниофарингеоме рекомендуют нейрохирургическое лечение — удаление опухоли и иногда проводится лучевая терапия.

Хондродисплазия у детей не лечится и является в настоящее время неразрешенной проблемой. Консервативное лечение отсутствуют. Ортопедические операции (остеотомии) устраняют деформации, а попытки увеличить рост удлинением ног не дают особого эффекта, поскольку возможно увеличение только на 8—10 см.